Vinneren av UiOs forskningspris: – Vi vet mer om cøliaki

– Jeg har tro på at dersom man oppnår grunnleggende forskningsresultater innenfor et felt, vil dette også gi kunnskap om områder man ikke hadde tenkt seg, sier Ludvig Sollid.

Helt siden 1980-tallet har han bidratt til å bygge opp grunnleggende kunnskap om cøliaki.

Dette er en autoimmun sykdom som rammer en til to prosent av den norske befolkningen. Felles for de autoimmune sykdommene er at kroppens immunsystem ved en feiltakelse angriper og ødelegger friske celler i kroppen. Gruppen innbefatter sykdommer som diabetes type 1, multippel sklerose, lupus og leddgikt.

– Immunforsvarets oppgave er å beskytte kroppen mot infeksjoner. En viktig del av immunforsvaret består av T-celler og B-celler. Disse cellene har reseptorer som gjenkjenner fremmede stoffer som bakterier og virus. Noen T-celler kan drepe virusinfiserte celler, andre T-celler gir hjelp til B-celler slik at disse cellene produserer antistoffer, forklarer Sollid.

– Når immunsystemet produserer antistoffer mot kroppens egne bestanddeler, kalles antistoffene for autoantistoffer, opplyser han.

Cøliaki skiller seg ut

Ved cøliaki angriper immunforsvaret overflatecellene i tarmslimhinnen i tynntarmen. På sikt vil dette hemme kroppens evne til å ta opp næring. Blant de typiske symptomene på cøliaki er magesmerter, slapphet, diaré og jernmangel.

– Det som skiller cøliaki fra de andre autoimmune sykdommene, er at man har oppdaget en miljøfaktor som driver immunreaksjonene som gir sykdom, påpeker Sollid.

Forskerne vet ikke hva det er som får immunforsvaret til å ødelegge de insulinproduserende betacellene i bukspyttkjertelen ved diabetes type 1, eller hvorfor immunforsvaret angriper sentralnervesystemet ved multippel sklerose.

Med cøliaki er det annerledes. Det var den nederlandske barnelegen Willem K. Dicke som på 1940-tallet oppdaget sammenhengen mellom gluten, et protein som finnes i hvete, bygg og rug, og sykdommen som har fått navnet cøliaki.

̶  Vi vet at det er gluten som driver den skadelige immunresponsen. Ved å følge en glutenfri diett kan personer som har cøliaki dermed holde sykdommen i sjakk, konstaterer Sollid.

Ba Per Brandtzæg om råd

At han endte opp som forsker innenfor feltet immunologi er ikke helt tilfeldig, men at det ble akkurat cøliaki han skulle forske på, beskriver Sollid som helt tilfeldig.

– Som medisinstudent hadde jeg lyst til å prøve forskning, og jeg syntes immunologi, og særlig den delen som har med celler å gjøre, var fascinerende. Jeg gikk derfor til professor Per Brandtzæg for å be om råd, forteller han.

At Sollid våget å gå direkte til en landets fremste eksperter innenfor feltet, skyldtes at Brandtzæg var tremenning og venn av hans far. De to hadde møtt hverandre noen ganger i familiesammenhenger.

Brandtzæg satte Sollid i kontakt med professor Erik Thorsby, kjent blant medisinere som mannen som etablerte fagfeltet tranplantasjonsimmunologi i Norge.

Thorsby hadde forsket mye på T-celler og HLA-molekyler. HLA-molekyler bestemmer vevsforlikelighet mellom personer, og molekylene spiller derfor en viktig rolle ved transplantasjoner. Thorsbys forskning hadde  kartlagt at HLA-molekylene finnes i mange ulike varianter som er genetisk bestemt, og at molekylene kan bidra til utvikling av autoimmune sykdommer.

– Thorsby og Brandtzæg hadde akkurat veiledet en doktorand sammen på et prosjekt om cøliaki, og de forslo at jeg kunne kunne følge opp denne forskningen med et prosjekt som skulle undersøke om intakte glutenproteiner kan binde seg til HLA-molekyler på B-celler hos cøliakipasienter, forteller Sollid.

Kroppens etterretningssystem

Og slik begynte han sin forskerkarriere med Thorsby og Brandtzæg som veiledere.

– I ettertid er det klart at prosjektet jeg begynte på som student var uløselig fordi teoriene og modellene vi arbeidet ut ifra, var grunnleggende feil, bemerker han.

Han forteller at få år senere ble det oppdaget at HLA-molekyler ikke binder intakte proteiner, men fragmenter av proteiner, såkalte peptider. 

Sollid beskriver HLA-molekylene som kroppens etterretningssystem. 

– Slike peptider fra virus og bakterier bundet i kompleks med HLA-molekyler vises fram til T-celler på overflaten av såkalte antigenpresenterende celler. T-cellene kan da forstå at det er kommet fremmedelementer inn i kroppen, og de kan starte en immunreaksjon. 

Oppdaget hvordan HLA-molekyler disponerer for cøliaki

Etter å fa fullført turnustjenesten, kom Sollid tilbake til Universitetet i Oslo i 1991. Han forsvarte sin doktoravhandling i 1992 og fortsatte å arbeide som postdoktor i forskergruppen til Erik Thorsby.

Som en del av doktoravhandlingen, hadde Sollid publisert et arbeid som viste at gener som koder HLA-DQ2 er involvert ved cøliaki. Senere påviste han og hans medarbeidere at gener som koder for en annen HLA-variant, HLA-DQ8, også er involvert i sykdommen. Det betyr at personer som uttrykker HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 er genetisk disponerte for å utvikle cøliaki.

Det neste spørsmålet var hvordan disse HLA-DQ molekylene disponerer for cøliaki.

– Ved møysommelig arbeid klarte vi å vise at cøliakipasienter har T-celler i tarmen som gjenkjenner glutenpeptider bundet i kompleks med HLA-DQ2 og HLA-DQ8. Vi klarte å identifisere glutenpeptidene som T-cellene gjenkjente, og vi fant til vår  overraskelse ut at disse glutenpeptidene så annerledes ut enn glutenpeptider som finnes i hvetemel.

Endrer glutenet slik at det blir farlig

I 1996 ble Sollid professor, og det store spørsmålet han og forskningsgruppen som han nå ledet, ønsket å løse var hvordan glutenpeptidene ble modifisert. 

– I 1998 hadde en tysk forskergruppe oppdaget at cøliakipasienter danner antistoffer mot et enzym i kroppen som heter transglutaminase. Dette funnet inspirerte oss til å undersøke om transglutaminase kunne ha noe med modifiseringen av glutenpeptidene å gjøre, forteller Sollid.

– Med stipendiat Øyvind Molberg i spissen viste vi at transglutaminase kan modifisere glutenpeptider slik at de binder bedre til HLA-DQ2 og HLA-DQ8. Dette danner grunnlaget for en immunreaksjon mot gluten som igjen forårsaker tarmskade, slår han fast.

Sollids forskergruppe har siden påvist at T-cellene som gjenkjenner gluten, sitter i tarmveggen i mange tiår. Dette forklarer hvorfor cøliakipasienter må unngå å spise gluten livet igjennom.

–  At transglutaminase både kan forandre gluten og at pasientene danner antistoffer mot enzymet, er ikke tilfeldig, sier Sollid.

De siste årene har han kartlagt mekanismen for denne sammenhengen.

– Med antistoffer mot transglutaminase, er cøliaki på mange måter en autoimmun sykdom, konstaterer han.  

En medisin på vei

Funnene forskerne har gjort kan bidra til at det i løpet av få år kommer en medisin mot cøliaki som et alternativ til den strenge glutenfrie dietten man i dag foreskriver cøliakere. 

– Det vil være fint om noe kommer tilbake til pasientene i form av en ny behandling. Uten at cøliakipasienter i Norge velvillig hadde donert blod og tarmbiopsier, ville vi ikke ha gjort våre oppdagelser, poengterer Sollid. 

Sollid forteller at forskningsgruppen til professor og gastroenterolog Knut E. A. Lundin som også er en del av K.G. Jebsen-senter for cøliakiforskning, har vært med på å teste et legemiddel som hemmer transglutaminase-enzymet.

– Det forskerne i dette prosjektet har gjort, er å lage en kjemisk forbindelse som ser ut som et gluten-peptid. Legemiddelet blokkerer enzymfunksjonen til transglutaminase slik at enzymet ikke kan forandre glutenpeptidene. Medikamentet sørger dermed for at det ikke dannes glutenpeptider i tarmen som T-cellene kan reagere på, forklarer han.

Dette medikamentet testes nå ut på mennesker, og så langt er resultatene lovende, kan Sollid fortelle.

– Drømmescenariet er selvfølgelig at vi lykkes i å utvikle et medikament som gjør at personer med glutenintoleranse kan spise som alle andre. Men man kan også se for seg at medikamentet kan brukes forebyggende i situasjoner hvor det er vanskelig å sikre at man ikke får i seg gluten, for eksempel ved reiser i utlandet, kommenterer han.

Uløste spørsmål 

– Vi har bygget kunnskap stein for stein, og jeg tror det meste vi har kommet fram til, vil bli stående, sier Sollid. Men fortsatt er det mange uløste spørsmål

– Vi vet fortsatt ikke hvorfor noen personer med en arvelig disposisjon for å få cøliaki utvikler sykdommen og noen ikke. Vi vet heller ikke hva det er som får sykdommen til å bryte ut, sier han, og viser til at mens noen får diagnosen allerede som spebarn, får andre den først i voksen alder.

– Vi tror det er faktorer i miljøet som spiller inn, sier han og forteller at finske forskere har funnet ut at det er langt flere cøliakere i Finland enn i Russland øst for Karelen, selv om disse folkegruppene har det samme genetiske opphavet.

Ikke minst håper Sollid at kunnskapen om cøliaki vil kunne gi innsikt i mekanismene bak andre autoimmune lidelser.

– Den forståelsen vi har fått for sykdomsmekanismen ved cøliaki har overføringsverdi for andre autoimmune sykdommer. Disse har mange likhetstrekk med cøliaki, og vi vet at mange av de samme genene er involvert. Vi tror derfor at det ved andre autoimmune sykdommer kan være faktorer, som fyller den rollen gluten har ved cøliaki, sier han.

Lykkes forskerne i å finne ut hva disse faktorene er, kan det få stor betydning for disse pasientene.

Møttes på toget

Sollid vokste opp i en liten blindvei på Blommenholm, hvor alle hadde minst en foreldre som arbeidet på Universitetet i Oslo.

– Det var boligmangel da veien ble anlagt på 60-tallet og Universitetet i Oslo, som stilte grunnen til disposisjon, sørget for at dette ble boliger for universitetsansatte, forklarer han. Selv hadde han en far som var professor i geografi og en mor som var lærer.

I gata bodde for eksempel den kjente hjerneforskeren Per Oskar Andersen. En annen nabo var teoretisk fysiker.

– Han sa at hvor gode svar du får, er bestemt av hvor gode spørsmål du stiller. Dette er utrolig sant, og det har på mange måter vært en ledetråd for min forskning. Jeg har fundert mye på å formulere gode spørsmål, sier Sollid.

Selv vender han stadig tilbake til tidligere problemstillinger.

– Jeg er intenst opptatt av å prøve å løse problemer, og tankene surrer og går, men jeg mener selv at jeg er blitt flinkere til å koble dem helt ut innimellom, enn jeg var da jeg var yngre, sier han.

– Men min kone vil nok si at jeg bruker det meste av min kreative hjernevirksomhet på forskning uansett hvor jeg befinner meg, legger han til.

Hun er brystkreftlege på Radiumhospitalet og vokste også opp Blommenholm.

– Selv om hun bodde seks hundre meter lenger ned i gata, ble vi ikke kjent med hverandre før vi begge gikk på medisinstudiet og møttes på toget inn til Oslo, forteller han.

Sammen har de tre døtre som han har bilder av på kontoret i Domus Medica på Gaustad. Der har han også noen av prisene han har fått for sin forskning, og en liten samling fotografier av kjente fotografer.

– Jeg er ikke spesielt opptatt av å fotografere, men jeg liker å se på fotografier og oppsøker gjerne en fotoutstilling når jeg er ute og reiser, kommenterer han og forteller at favorittmuseet hans er Foam, fotomuseet i Amsterdam.

På vei til Stanford

Ludvig Sollid samarbeider med forskere over hele verden, og han er ofte på reisefot. Om få dager reiser han til Stanford University i California.

– Dette semesteret skal jeg jobbe sammen med tre forskergrupper som dyrker vevsbiter. Vi skal se på det komplekse samspillet mellom HLA-molekylene, det modifiserte glutenet, antistoffene og transglutaminase i tarmvevet forteller han.

Men først skal han motta UiOs forskningspris på universitetets årsfest 2. september.

«Sollid er internasjonalt ledende på cøliakiforskning og immunologisk forskning. Hans bidrag til feltet er banebrytende, og mange av forskningsresultatene hans har vært avgjørende innen cøliakiforskningen. Ved å studere sykdomsmekanismene for cøliaki, har han bidratt til innsikt i grunnleggende immunologiske prinsipper som kan anvendes på forskning på andre autoimmune sykdommer som diabetes, multippel sklerose og reumatoid artritt», heter det blant annet i juryens begrunnelse for prisen.

At forskningen hans har ledet frem til ny diagnostikk og nye behandlingsmetoder, og at Sollid er konsulent for flere utenlandske bioteknologiselskaper som arbeider med å utvikle nye medikamentelle behandlinger for cøliaki, blir også framhevet.

– Jeg er opprømt over å få oppmerksomhet og veldig glad for at det jeg gjør, blir verdsatt. Jeg ser på prisen først og fremst som en påskjønnelse til miljøet jeg er en del av, kommenterer prisvinneren.

– Jeg ser på dette som en kollektiv reise.

• Les mer om UiOs priser 2022 i Uniforum:  

Vinnerne av Innovasjonsprisen mener UiO er langt på etterskudd – Det trengs en tydelig satsning

 Forskinga hans kan gi personar med autisme betre livskvalitet

Sofie Høgestøl: – Det er alles ansvar å skape den takhøyden vi ønsker i akademia